giovedì 15 agosto 2013
Discovering rare diseases: Argyrophilic Grain Disease
here's a link for an article
have a good time!
http://brain.oxfordjournals.org/content/131/6/1416.long
Discovering rare diseases: BIBD and NIFID
J Neuropathol Exp Neurol. 2012 Sep;71(9):795-805. doi: 10.1097/NEN.0b013e318266efb1.
Phenotypic variability within the inclusion body spectrum of basophilic inclusion body disease and neuronal intermediate filament inclusion disease in frontotemporal lobar degenerations with FUS-positive inclusions.
Gelpi E, Lladó A, Clarimón J, Rey MJ, Rivera RM, Ezquerra M, Antonell A, Navarro-Otano J, Ribalta T, Piñol-Ripoll G, Pérez A,Valldeoriola F, Ferrer I.
Source
Neurological Tissue Bank, Biobanc-Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona, Spain. ellen.gelpi@gmail.com
Abstract
Basophilic inclusion body disease and neuronal intermediate filament inclusion disease (NIFID) are rare diseases included among frontotemporal lobar degenerations with FUS-positive inclusions (FTLD-FUS). We report clinical and pathologic features of 2 new patients and reevaluate neuropathologic characteristics of 2 previously described cases, including an early-onset case of basophilic inclusion body disease (aged 38 years) with a 5-year disease course and abundant FUS-positive inclusion bodies and 3 NIFID cases. One NIFID case (aged 37 years) presented with early-onset psychiatric disturbances and rapidly progressive cognitive decline. Two NIFID cases had later onset (aged 64 years and 70 years) and complex neurologic deficits. Postmortem neuropathologic studies in late-onset NIFID cases disclosed α-internexin-positive "hyaline conglomerate"-type inclusions that were positive with 1 commercial anti-FUS antibody directed to residues 200 and 250, but these were negative to amino acids 90 and 220 of human FUS. Early-onset NIFID had similar inclusions that were positive with both commercial anti-FUS antibodies. Genetic testing performed on all cases revealed no FUS gene mutations. These findings indicate that phenotypic variability in NIFID, including clinical manifestations and particular neuropathologic findings, may be related to the age at onset and individual differences in the evolution of lesions.
mercoledì 14 agosto 2013
Breacking news: new trial for fighting Amyotrophic Lateral Sclerosis
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder of motor neurons causing progressive muscle weakness, paralysis, and finally death. ALS patients suffer from asthenia and their progressive weakness negatively impacts quality of life, limiting their daily activities. They have impaired energy balance linked to lower activity of mitochondrial electron transport chain enzymes in ALS spinal cord, suggesting that improving mitochondrial function may present a therapeutic approach for ALS. When fed a ketogenic diet, the G93A ALS mouse shows a significant increase in serum ketones as well as a significantly slower progression of weakness and lower mortality rate. In this study, we treated SOD1-G93A mice with caprylic triglyceride, a medium chain triglyceride that is metabolized into ketone bodies and can serve as an alternate energy substrate for neuronal metabolism. Treatment with caprylic triglyceride attenuated progression of weakness and protected spinal cord motor neuron loss in SOD1-G93A transgenic animals, significantly improving their performance even though there was no significant benefit regarding the survival of the ALS transgenic animals. We found that caprylic triglyceride significantly promoted the mitochondrial oxygen consumption rate in vivo. Our results demonstrated that caprylic triglyceride alleviates ALS-type motor impairment through restoration of energy metabolism in SOD1-G93A ALS mice, especially during the overt stage of the disease. These data indicate the feasibility of using caprylic acid as an easily administered treatment with a high impact on the quality of life of ALS patients
(PLOS ONE 2012)
Se tutto andrà come previsto, partirà entro la fine di ottobre la prima fase dello studio clinico per testare l'efficacia del trigliceride caprilico come approccio terapeutico per il trattamento e l'eventuale rallentamento della progressione della Sla, la Sclerosi laterale amiotrofica. Nei Comitati etici del «Mount Sinai School of Medicine» e della «Cornell University» – entrambi di New York – e in quello dell'«Istituto Auxologico» di Milano sono infatti in via di approvazione i protocolli per dare il via alla sperimentazione con la molecola derivante dall'acido caprilico, un composto naturale che in natura si trova nel latte materno, nella noce di cocco e nel suo latte.
La sperimentazione sull'uomo del trigliceride caprilico prende le mosse dalle evidenze precliniche emerse dagli studi e dai programmi di ricerca effettuati nel laboratorio del prof. Giulio Maria Pasinetti al «Mount Sinai School of Medicine», in collaborazione con la «Cornell University» di New York. «In particolare – spiega il prof. Pasinetti, 55 anni, nato e cresciuto in Borgo Canale, ma da quasi trent'anni negli Usa, dove oggi dirige il Dipartimento di Neuroscienze della Mount Sinai School of Medicine –, questi studi suggeriscono che una molecola nota come trigliceride caprilico, capace di raggiungere il midollo spinale, sia in grado di preservare i motoneuroni colpiti dalla Sla e attenuare il danno motorio, influenzando il metabolismo energetico. Si tratta di uno studio evidentemente molto interessante – spiega Pasinetti, tra i maggiori scienziati al mondo nel campo delle malattia neurodegenerative, come il Parkinson, l'Alzheimer e la Sla –, e proprio per questo la sperimentazione che partirà entro ottobre, volta all'identificazione di una dose efficace, sicura e ben tollerata negli esseri umani, rappresenta un passo imprescindibile verso nuove prospettive di cura».
«Grazie a questo trattamento, le recenti evidenze cliniche che sembrano suggerire connessioni molto strette tra le alterazioni presenti nel midollo spinale dei pazienti colpiti dalla Sla e quelle nel cervello dei malatti di Alzheimer e di altre forme di demenza, potrebbero aprire nuove vie di trattamento. Importanti studi clinici sostenuti dal governo statunitense, ad esempio, stanno infatti sperimentando il trigliceride caprilico in pazienti affetti dal morbo di Alzheimer. In un futuro molto prossimo, attraverso esami del sangue e di genetica, saremo in grado di capire i meccanismi attraverso cui il trigliceride caprilico potrebbe essere utile non solo per la Sla, ma anche per altre malattie degenerative del cervello, e ancora prima che queste si manifestino con i sintomi».
Il trigliceride caprilico utilizzato negli studi newyorkesi – prosegue Pasinetti – «non è al momento disponibile in commercio, ma la società che lo produce negli Stati Uniti ha accettato di fornirlo a costo zero per testarne la tollerabilità e la sicurezza nel corso della prima fase dello studio. Sulla base di queste evidenze, la Mount Sinai School of Medicine (come centro di coordinamento) e la Cornell University - Presbyterian Medical Center di New York hanno deciso di sviluppare una collaborazione con il Centro Sla dell'Istituto Auxologico di Milano diretto dal professor Vincenzo Silani».
«L'idea è quella di reclutare pazienti sia negli Stati Uniti sia in Italia per seguire il medesimo protocollo. Questo – sottolinea ancora Pasinetti – consentirà di accelerare le sperimentazioni nei due Paesi e permetterà ai pazienti italiani di ricevere lo stesso trattamento di quelli statunitensi, senza la necessità di spostarsi oltreoceano. Da qui l'urgenza e l'importanza di avere il via libera dei Comitati etici dei centri di ricerca coinvolti. Nel frattempo, i miei laboratori stanno sviluppando alcune nuove ricerche per identificare derivati commercialmente disponibili del trigliceride caprilico, già utilizzabili come integratori e che potrebbero rappresentare, per il momento, un primissimo approccio alternativo».
I pazienti che prenderanno parte alla fase iniziale delle studio clinico saranno selezionati a settembre, 10 a New York (dove sono già stati individuati) e altrettanti in Italia. «La prima fase – spiega Pasinetti – durerà tre mesi, durante i quali esploreremo la dose massima tollerabile dall'organismo umano e la sua eventuale tossicità. Dopo di che prenderà il via lo studio clinico vero e proprio durante il quale studieremo gli effetti del trigliceride caprilico e le sue potenzialità come approccio terapeutico per la Sla e l'eventuale rallentamento della progressione della Sla stessa».
«Credo comunque – conclude Pasinetti – che questi risultati possano aprire nuove vie di prevenzione terapeutica non solo per Sla, ma anche per altre malattie neurodegenerative, dove l'alterazione e la perdita di funzioni sembrerebbero iniziare il loro corso anche decenni prima dell'insorgenza della malattia. Siamo convinti che un approccio terapeutico caratterizzato da farmaci con effetti collaterali virtualmente inesistenti a lungo termine, possa non solo prevenire ma anche curare, rappresentando così un valido futuro terapeutico per la cura della Sla». I pazienti che volessero ulteriori informazioni possono contattare direttamente sia il prof. Vincenzo Silani all'Istituto Auxologico, sia il prof. Giulio Maria Pasinetti a New York (in quest'ultimo caso l'indirizzo email è slaitaly1gmail.com).
NEVER STOP FIGHTING AGAINST ALS
Epilepsy: a new gene?
GRIN2A mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders
Gemma L Carvill, Brigid M Regan, Simone C Yendle, Brian J O'Roak, Natalia Lozovaya, Nadine Bruneau, Nail Burnashev, Adiba Khan, Joseph Cook, Eileen Geraghty, Lynette G Sadleir, Samantha J Turner, Meng-Han Tsai, Richard Webster, Robert Ouvrier, John A Damiano, Samuel F Berkovic, Jay Shendure, Michael S Hildebrand, Pierre Szepetowski, Ingrid E Scheffer & Heather C Mefford
Published online: 11 August 2013 | doi:10.1038/ng.2727
Heather Mefford, Ingrid Scheffer and colleagues report the identification of inherited mutations in GRIN2A that cause epilepsy-aphasia syndromes, which have a characteristic EEG pattern and developmental regression affecting language.
Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes
Johannes R Lemke, Dennis Lal, Eva M Reinthaler, Isabelle Steiner, Michael Nothnagel, Michael Alber, Kirsten Geider, Bodo Laube, Michael Schwake, Katrin Finsterwalder, Andre Franke, Markus Schilhabel, Johanna A Jähn, Hiltrud Muhle, Rainer Boor, Wim Van Paesschen, Roberto Caraballo, Natalio Fejerman, Sarah Weckhuysen, Peter De Jonghe, Jan Larsen, Rikke S Møller, Helle Hjalgrim, Laura Addis, Shan Tang, Elaine Hughes, Deb K Pal, Kadi Veri, Ulvi Vaher, Tiina Talvik, Petia Dimova, Rosa Guerrero López, José M Serratosa, Tarja Linnankivi, Anna-Elina Lehesjoki, Susanne Ruf, Markus Wolff, Sarah Buerki, Gabriele Wohlrab, Judith Kroell, Alexandre N Datta, Barbara Fiedler, Gerhard Kurlemann, Gerhard Kluger, Andreas Hahn, D Edda Haberlandt, Christina Kutzer, Jürgen Sperner, Felicitas Becker, Yvonne G Weber, Martha Feucht, Hannelore Steinböck, Birgit Neophythou, Gabriel M Ronen, Ursula Gruber-Sedlmayr, Julia Geldner, Robert J Harvey, Per Hoffmann, Stefan Herms, Janine Altmüller, Mohammad R Toliat, Holger Thiele, Peter Nürnberg, Christian Wilhelm, Ulrich Stephani, Ingo Helbig, Holger Lerche, Fritz Zimprich, Bernd A Neubauer, Saskia Biskup & Sarah von Spiczak
Published online: 11 August 2013 | doi:10.1038/ng.2728
Sarah von Spiczak, Holger Lerche and colleagues identify mutations in GRIN2Athat cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes.
GRIN2A mutations in acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction
Gaetan Lesca, Gabrielle Rudolf, Nadine Bruneau, Natalia Lozovaya, Audrey Labalme, Nadia Boutry-Kryza, Manal Salmi, Timur Tsintsadze, Laura Addis, Jacques Motte, Sukhvir Wright, Vera Tsintsadze, Anne Michel, Diane Doummar, Karine Lascelles, Lisa Strug, Patrick Waters, Julitta de Bellescize, Pascal Vrielynck, Anne de Saint Martin, Dorothee Ville, Philippe Ryvlin, Alexis Arzimanoglou, Edouard Hirsch, Angela Vincent, Deb Pal, Nail Burnashev, Damien Sanlaville & Pierre Szepetowski
Published online: 11 August 2013 | doi:10.1038/ng.2726
Pierre Szepetowski and colleagues report the identification of mutations in GRIN2Ain individuals with acquired epileptic aphasia and related childhood focal epilepsies and encephalopathies with speech and language dysfunction.
martedì 13 agosto 2013
Discovering rare diseases: Paroxysmal non kinesigenic dyskinesia
here is the link for some articles about this disease
the video is taken from Youtube only for scientifical purposes
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002546/
http://hmg.oxfordjournals.org/content/18/6/1058.full.pdf+html
another update
The clinical maze of mitochondrial neurology
Abstract
Mitochondrial diseases involve the respiratory chain, which is under the dual control of nuclear and mitochondrial DNA (mtDNA). The complexity of mitochondrial genetics provides one explanation for the clinical heterogeneity of mitochondrial diseases, but our understanding of disease pathogenesis remains limited. Classification of Mendelian mitochondrial encephalomyopathies has been laborious, but whole-exome sequencing studies have revealed unexpected molecular aetiologies for both typical and atypical mitochondrial disease phenotypes. Mendelian mitochondrial defects can affect five components of mitochondrial biology: subunits of respiratory chain complexes (direct hits); mitochondrial assembly proteins; mtDNA translation; phospholipid composition of the inner mitochondrial membrane; or mitochondrial dynamics. A sixth category—defects of mtDNA maintenance—combines features of Mendelian and mitochondrial genetics. Genetic defects in mitochondrial dynamics are especially important in neurology as they cause optic atrophy, hereditary spastic paraplegia, and Charcot–Marie–Tooth disease. Therapy is inadequate and mostly palliative, but promising new avenues are being identified. Here, we review current knowledge on the genetics and pathogenesis of the six categories of mitochondrial disorders outlined above, focusing on their salient clinical manifestations and highlighting novel clinical entities. An outline of diagnostic clues for the various forms of mitochondrial disease, as well as potential therapeutic strategies, is also discussed.
full test at:
Nature Reviews Neurology 9, 429-444 (August 2013)
An interesting update
Advances in the genetics of Parkinson disease
Abstract
Parkinson disease (PD) is a multifactorial neurodegenerative disease that was long considered the result of environmental factors. In the past 15 years, however, a genetic aetiology for PD has begun to emerge. Here, we review results from linkage and next-generation sequencing studies of familial parkinsonism, as well as candidate gene and genome-wide association findings in sporadic PD. In these studies, many of the genetic findings overlap, despite different designs and study populations, highlighting novel therapeutic targets. The molecular results delineate a sequence of pathological events whereby deficits in synaptic exocytosis and endocytosis, endosomal trafficking, lysosome-mediated autophagy and mitochondrial maintenance increase susceptibility to PD. These discoveries provide the rationale, molecular insight and research tools to develop neuroprotective and disease-modifying therapies.
Nature Reviews Neurology 9, 445-454 (August 2013) | doi:10.1038/nrneurol.2013.132
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